Miego apnėjos sindromas ir širdies nepakankamumas

Miego apnėjos sindromas (MAS) pasireiškia miego metu besikartojančiais viršutinių kvėpavimo takų obstrukcijos epizodais, kurių metu periodiškai padidėja kvėpavimo pastangos, sumažėja kraujo prisotinimas deguonimi, padidėja arterinis kraujo spaudimas plaučiuose ir sutrinka miego proceso vientisumas. Pagrindiniai MAS simptomai yra garsus, protarpinis knarkimas, kvėpavimo pauzės ir mieguistumas dieną. MAS diagnozuojamas, kai kvėpavimo sutrikimų indeksas (KSI) yra 15 arba daugiau epizodų per valandą, jei nevertinami

kiti simptomai, arba KSI daugiau 5, jei kartu stebima:

1) miego priepuoliai, padidintas mieguistumas dieną, neatgaunantis jėgų miegas ar nemiga;
2) staigūs prabudimai naktį, jaučiant dusulį ar smaugimą;
3) smarkus knarkimas ir/ar kvėpavimo pauzės miego metu.

MAS diagnostikos standartu laikomas polisomnografinis tyrimas, tačiau pastaruoju metu vis didesnis dėmesys skiriamas mažiau sudėtingoms tyrimo metodikoms, kurios galėtų būti naudojamos namų sąlygomis.

MAS pasireiškia daugiau nei 4 % vyrų ir 2 % moterų. Tipinis pacientas, kuriam būdingas MAS, yra vidutinio amžiaus nutukęs vyras, dažnai turintis padidintą arterinį kraujo spaudimą. Viršsvoris neigiamai veikia kvėpavimo funkciją, sukeldamas miego metu viršutinių kvėpavimo takų kolapsą. Pastebėta, kad miego apnėjų dažnėja didėjant svoriui. MAS sukelia sunkias sveikatos komplikacijas, tiek ūmines (miokardo infarktą, galvos smegenų insultą, staigią mirtį), tiek lėtines (arterinę hipertenziją, koronarinę ligą, širdies ritmo bei laidumo sutrikimus ir širdies nepakankamumą).

Esant išreikštam širdies nepakankamumui dažnai stebimi kvėpavimo sutrikimai miego metu: obstrukcinės apnėjos ir Čein-Stokso kvėpavimas su centrinėmis apnėjomis. Polisomnografiškai ištyrus 34 ligonius su išmetimo frakcija <45% praėjus 1 mėnesiui po plaučių edemos epizodo pastebėta, kad 80% atvejų buvo stebimas aukštas apnėjų/hipopnėjų indeksas (>15/val.) [5]. Dažniau pasireiškė Čein-Stokso kvėpavimas su centrinėmis apnėjomis (75% atvejų) nei obstrukcinės apnėjos (25%), kurios būdingesnės nutukusiems asmenims.

Čein-Stokso kvėpavimo patofiziologija gali būti aiškinama kvėpavimo reguliavimo, paremto grįžtamojo ryšio uždara kilpa, nestabilumu miego metu. Kvėpavimo reguliavimo nestabilumas atsiranda: 1) dėl kraujotakos pailgėjusio laiko tarp plaučių ir chemoreceptorių, kurį sąlygoja žemas minutinis tūris, padidėjusios širdies ertmės ir kraujo sąstovis plaučiuose; 2) dėl dažnai pasireiškiančių hiperventiliacijos epizodų lydimų hiperkapnijos, kuriuos iššaukia centrinės nervų sistemos impulsai, atsiradę dėl sulėtėjusios kraujo apytakos iki chemoreceptorių bei suaktyvėjusių impulsų iš raumenų metabororeceptorių, o taip pat humoralinių faktorių – padidėjusio katecholaminų kiekio, esant širdies nepakankamumui; 3) dėl sumažėjusio deguonies pasisavinimo ir CO2 išskyrimo (būdingo esant širdies nepakankamumui) bei mažų deguonies ir CO2 atsargų, esant ribotai plaučių funkcijai; 4) dėl pakitusių nervinio reguliavimo atsakų į hiperkapniją ar hipoksiją.

Miego apnėja sukelia naktinę hipoksemiją ir gali lemti plaučių hipertenziją, tačiau pastaruoju metu manoma, kad MAS labiausiai veikia sisteminę kraujotaką sukeldamas arterinę hipertenziją. Sergantiems MAS dažnai pasireiškia arterinė hipertenzija, galvos smegenų insultas ir galvos smegenų kraujotakos ligos. Tačiau MAS nebūtinai turi būti tiesioginė širdies ir kraujagyslių ligos pasireiškimo priežastis, nes sergantieji MAS dažnai būna nutukę ir jiems būdingas metabolinis sindromas. Tokiems ligoniams paprastai būdingi mažiausiai trys širdies ir kraujagyslių susirgimų rizikos veiksniai: centrinio tipo nutukimas, sisteminė hipertenzija, žemas aukšto tankio lipoproteino lygis, aukštas trigliceridų lygis ir sutrikusi gliukozės tolerancija, todėl tokiame kontekste yra sunku įvertinti nepriklausomą MAS įtaką širdies ir kraujagyslių ligų susirgimo rizikai.

MAS yra arterinės hipertenzijos rizikos faktorius, kadangi populiaciniais tyrimais nustatytas ryšys tarp miego apnėjos ir arterinės hipertenzijos, nepriklausomai nuo kitų faktorių, pavyzdžiui, nutukimo. Priežastinis ryšys tarp protarpinės hipoksijos miegant, sisteminės hipertenzijos ir miokardo hipertrofijos taip pat buvo įrodytas atlikus tyrimus su gyvūnais. Klinikiniuose tyrimuose pastebėta, kad arterinė hipertenzija pasireiškė 67 % ligonių, kuriems buvo diagnozuoti kvėpavimo sutrikimai miego metu, nors iki polisomnografinio tyrimo šie ligoniai nežinojo apie padidinto kraujo spaudimo ligą ir nesigydė. Hipertenziniai pokyčiai, susiję su MAS, anksčiausiai pasireiškia izoliuotu diastolinio kraujo spaudimo padidėjimu, kai tuo tarpu izoliuota sistolinėarterinė hipertenzija pasireiškia retai, išskyrus asmenis sergančius širdies nepakankamumu, kuriems būdinga sistolinė arterinė hipertenzija. Tačiau dažniausiai sergančiųjų MAS sistolinio ir diastolinio arterinio kraujo spaudimo reikšmės yra didesnės, taip pat padidėja arterinio kraujo spaudimo variabilumas miegant bei sumažėja baroreflekso jautrumas. Sergantiesiems vidutinio sunkumo ir sunkia MAS forma stebima kairio širdies skilvelio hipertrofija ir sutrikusi diastolinė funkcija.

Širdies nepakankamumo ir MAS tarpusavio ryšys yra gana sudėtingas. Pirma, miego apnėjos epizodai nakties metu neigiamai veikia miokardo funkciją ir per ilgą laiką sukelia širdies remodeliavimą, dėl kurio vystosi širdies nepakankamumas. Antra, MAS, sukeldamas hipoksiją, kuri veikia kvėpavimo centrą, gali skatinti centrinių ar obstrukcinių apnėjų atsiradimą miego metu. Sergantiesiems širdies nepakankamumu MAS pasireiškia 11–53 % atvejų.

Kvėpavimo sutrikimai miegant labai veikia širdies funkciją. Intratorakalinio spaudimo svyravimai kvėpavimo pastangų metu didina veninio kraujo pritekėjimą į širdį ir prieškrūvį skilvelyje, kai tuo tarpu dėl hipoksijos ir prabudimų padidėjęs antrinis simpatinis aktyvumas padidina arterinį kraujo spaudimą ir deguonies suvartojimą miokarde kiekvienos apnėjos pabaigoje. Padidėjęs širdies prieškrūvis apnėjos metu stebimas ir normalioje širdyje, tačiau tai ypač išreikšta, kai miokardas yra nusilpęs ir vyrauja širdies nepakankamumas, tačiau gydymas teigiamo oro spaudimo ventiliacija labai sumažina širdies nepakankamumą.

Sergant MAS, ypač ligoniams su širdies nepakankamumu, dažnai pasireiškia širdies aritmijos. Dažnai nustatomi bradiaritmijos epizodai, kuriuos sukelia santykinai padidėjęs parasimpatinis aktyvumas, sustojus kvėpavimui apnėjų metu. Dažniausiai širdies bradiaritmijos ir blokados pasireiškia aktyviojo miego metu ir išnyksta gydant pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu (Continuous Positive Air Pressure – CPAP).

Ligoniai, kuriems miegant Holterio stebėjimų metu buvo nustatytos izoliuotos bradiaritmijos, MAS pasireiškė žymiai dažniau. Todėl tokiems pacientams, prieš implantuojant širdies stimuliatorių, tikslinga atlikti polisomnografinį tyrimą, nes gydymas pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu gali pašalinti su miego
apnėja susijusias bradiaritmijas. Vieną mėnesį trukęs sergančiųjų širdies nepakankamumu MAS gydymas pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu sumažino skilvelinių ekstrasistolių net 58 %. Ligoniams, kuriems MAS negydomas, miego metu dažnai atsiranda prieširdžių virpėjimas, o pradėjus gydyti pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu, atsigauna sinusinis ritmas ir išnyksta širdies blokados. Sergančių MAS širdies ir kraujagyslių ligų vystimosi patogenetiniai mechanizmai yra daugiafaktorinis procesas, kuriame skirtingu lygiu pasireiškia padidėjęs simpatinis aktyvumas, selektyvus uždegiminių procesų aktyvumas, endotelio disfunkcija ir metabolinių procesų reguliavimo sutrikimas, o taip pat insulino rezistentiškumas bei riebalų metabolizmas.

Simpatinės nervų sistemos aktyvavimas stebimas pasikartojančių apnėjų metu, sukeliančių protarpinę hipoksiją ir didelius intratorakalinio spaudimo svyravimus, kurie stimuliuodami autonominės nervų sistemos receptorius iššaukia simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumą. Tiesioginis hipoksemijos ir simpatinio nervo aktyvumo ryšys buvo nustatytas registruojant impulsus iš n. peroneus, kurie suaktyvėdavo apnėjos metu. Sergančiųjų MAS autonominio reguliavimo būklė, turinti reikšmės kardiovaskulinių susirgimų ir jų komplikacijų vystymuisi, pakinta tiek išeityje, tiek miego stadijų metu. Būdravimo metu stebimas autonominio
reguliavimo, ypač parasimpatinio ir santykinai padidėjusio simpatinio aktyvumo, sumažėjimas. Sergančių MAS baroreflekso jautrumas yra sumažėjęs tiek išeityje, tiek įvairiose miego stadijose, tačiau gydymas pastoviu teigiamu oro slėgiu jį atstato. Pakitęs baroreflekso jautrumas yra viena iš patogenetinių arterinės
hipertenzijos sergančių MAS vystymosi grandžių.

Sisteminis kraujagyslių sienelės uždegimas yra svarbus aterosklerozės vystymosi faktorius. Sergantiems MAS nustatyti padidėję du sisteminio uždegimo žymenys, C-reaktyvinis baltymas (CRB) ir audinių nekrozės faktorius (TNF-a), kurie yra susiję su miego apnėjų sunkumu, rodančiu, kad uždegimo procesai vaidina svarbų vaidmenį vystantis širdies nepakankamumui. Audinių nekrozės faktoriaus (TNF-a) lygis koreliuoja su kardiovaskulinės rizikos lygiu, o sergant MAS stebimas TNF-a kiekio padidėjimas. Nustatyta, kad TNF-a citokinino šaltiniai yra T-ląstelės ir monocitai, o genų polimorfizmas, susijęs su padidėjusia TNF-a produkcija, dažniau pasireiškia sergant MAS. Tyrimai su ląstelių kultūra patvirtino, kad reaguojant į protarpinę hipoksiją selektyviai aktyvuojami uždegiminiai, o ne adaptyvūs keliai. Tuo tarpu ilgalaikės hipoksijos metu aktyvuojami ir adaptyvūs, ir apsauginiai keliai. Nustatyta, kad protarpinė hipoksija suaktyvina uždegiminius perdavimo faktorius, o taip pat nustatytas akivaizdus ryšys tarp protarpinės hipoksijos lygio ir neurokognityvinės funkcijos, kuri gerėja mažėjant hipoksijai.

Sergant MAS padidėja cirkuliuojančių adhezinių molekulių, atliekančių tarpininko vaidmenį leukocitams prisitvirtinant prie kraujagyslių endotelio, kurių lygis, gydant pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu, normalizuojasi. Sergantiems MAS taip pat pastebėtas didesnis limfocitų kibimas prie kraujagyslių endotelio
ląstelių. Padidėję uždegiminiai citokininai – TNF-a ir IL-8 – taip pat skatina ląstelinių molekulių sukibimą. Šie duomenys patvirtina, kad uždegimas turi didelės įtakos sergančių MAS mirštamumui širdies ir kraujagyslių ligomis. Oksidacinis stresas sergant MAS susijęs su reaktyvinio deguonies padaugėjimu dėl protarpinio prisotinimo deguonimi pasikartojančio tarp apnėjos epizodų. Nuolatinė protarpinė hipoksija sukelia oksidacinį stresą, dėl kurio sutrinka kairiojo širdies skilvelio funkcija.

Sutrikusi endotelio funkcija ir sumažėjęs išsiskiriančio azoto oksido kiekis yra vieni anksčiausiai atsirandančių ir svarbiausių aterosklerozės bei širdies ir kraujagyslių ligų patogenezės veiksnių. Sergantiems MAS, kuriems širdies ligos akivaizdžiai nepasireiškia, stebima sutrikusi endotelio funkcija, nustatyta vertinant
intimos ir medijos storį bei pulsinės bangos sklidimo greitį per miego ir šlauninę arterijas. Sergantiems MAS dažnai nustatoma sumažėjusi azoto oksido produkcija, tačiau ji normalizuojasi gydant pastovaus teigiamo slėgio ventiliacija.

Dėl kraujo krešumo sutrikimų ir padidintos trombocitų agregacijos sergantiems MAS padidėja širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Sergančiųjų MAS yra padidėjęs kraujo klampumas ir fibrinogeno kiekis bei trombocitų aktyvumas, kurių parametrai atsistato, naudojant pastovaus teigiamo slėgio ventiliaciją. Metabolinio reguliavimo sutrikimus sukelia padidėjęs simpatinis aktyvumas, miego fragmentacija ir protarpinė hipoksija, kurie yra susiję su MAS. Sergantiems MAS gliukozės tolerancijos sutrikimas pasireiškia insulino rezistentiškumo padidėjimu, kuris nepriklauso nuo kūno masės, tačiau didėja, sunkėjant MAS laipsniui. Protarpinė hipoksija yra svarbi insulino rezistentiškumo vystymuisi, kuris priklauso nuo leptino patogenezės. Leptinas turi poveikį ne tik metabolizmui ir nutukimui, bet ir kvėpavimo reguliavimui [36], kadangi leptino geno išreikštumas priklauso nuo hipoksijos. Didesnis leptino rezistentiškumas buvo stebėtas sergantiesiems MAS, kuriems būdingesnės hiperkapnijos.

MAS yra rimtas sveikatos sutrikimas, kuris daugeliu atvejų yra nepriklausomas rizikos faktorius širdies ir kraujagyslių ligoms: lėtinei koronarinei ligai, miokardo infarktui, širdies nepakankamumui, arterinei hipertenzijai, galvos smegenų insultui. Šių ligų rizikos faktoriai ir patogenetiniai mechanizmai yra daugiafaktoriniai, kuriems būdinga kraujagyslių sienelių uždegimas, oksidacinis stresas, kręšumo sutrikimas, endotelio disfunkcija, metabolizmo procesų sutrikimas ir simpatinės nervų sistemos hiperaktyvumas miego apnėjos poveikyje, ypač esant aiškiai hipoksijai ir širdies nepakankamumui.

Klinikine prasme MAS turėtų būti gydomas siekiant užkirsti kelią širdieskraujagyslių susirgimų vystymuisi, net jeigu jis ir neturi tiesioginio poveikio širdies-kraujagyslių ligos eigai ir sunkumui, kadangi asmenims, kuriems nustatytas MAS, būdinga daug rizikos veiksnių. Sergantiems širdies nepakankamumu MAS diagnostika yra
labai svarbi, nes miego apnėjos gydymas pastovaus teigiamo slėgio ventiliacijos aparatu (CPAP) miego metu yra veiksmingas užkertant kelią širdies ir kraujagyslių ligų komplikacijoms.

Parsisiųsti straipsnį